Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) актуальна во многих странах мира. Согласно данным многочисленных зарубежных исследований, заболеваемость ИЭ составляет 3–10 случаев на 100 тыс. человек в год. Несмотря на проведение современных методов диагностики, в том числе трансэзофагеальной эхокардиографии, мультиспиральной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, масс-спектрометрии и полимеразной цепной реакции, установленные алгоритмы проведения бактериологического исследования крови, использование схем рациональной антимикробной терапии (АМТ), летальность при ИЭ остается высокой, составляя более 20%.
В течение последних десятилетий увеличилось количество и изменилось соотношение основных факторов риска данной нозологии. Наиболее важную роль стали играть инъекционная наркомания, кардиохирургические операции и инвазивные медицинские манипуляции (длительная катетеризация вен, гемодиализ), что привело к смене ведущего возбудителя, которым в настоящее время, согласно большинству исследований, является Staphylococcus aureus.
В этиологической структуре ИЭ ведущую роль традиционно играют грамположительные микроорганизмы. Среди них наиболее часто выделяют Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, коагулазанегативный стафилококк и Enterococcus spp.
В последние годы отмечается рост резистентности большинства возбудителей ИЭ к антимикробным препаратам, применяемым в клинической практике. Распространенность резистентности может значительно различаться в разных странах и географических регионах. В случае ИЭ основную проблему представляют метициллинорезистентные штаммы стафилококков и штаммы Enterococcus spp. с высоким уровнем резистентности к аминогликозидам.
Высокие цифры смертности при ИЭ во многом обусловлены развитием потенциальных осложнений, среди которых наиболее часто отмечаются развитие и прогрессирование сердечной недостаточности, тромбоэмболические проявления, развитие инфекционных аневризм, а также поражение внутренних органов различной локализации.
Материалы и методы
Было проведено многоцентровое исследование этиологии, антибиотикорезистентности и фармакоэпидемиологии инфекционного эндокардита, состоящее из двух частей: проспективной (сентябрь 2011 г. — декабрь 2016 г.) и ретроспективной (январь 2006 г. — август 2011 г.).
В исследование включались пациенты обоего пола всех возрастных групп с определенным и вероятным ИЭ. Диагноз ИЭ выставлялся согласно критериям Duke. В исследование включено 406 (в проспективной части — 166, в ретроспективной — 240) случаев ИЭ.
Пациенты находились на стационарном лечении в 11 лечебных учреждениях 9 городов Российской Федерации (Архангельск, Казань, Москва, Омск, Санкт-Петербург, Смоленск, Тюмень, Якутск, Ярославль). Все стационары, принявшие участие в исследовании, имеют многопрофильный характер и располагают собственной микробиологической лабораторией.
Идентификация микроорганизмов проводилась согласно рутинной локальной практике. Определение чувствительности выделенных штаммов стафилококков и энтерококков проводилось диско-диффузионным методом.
Критериями включения в исследование были: наличие диагноза определенного или вероятного ИЭ в карте стационарного больного, факт взятия хотя бы одного образца крови для бактериологического исследования, проведенная эхокардиография, доступность медицинской документации.
В ходе исследования на каждого пациента собирались анамнестические и клинические данные, которые вносились в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты и в дальнейшем вводились с использованием метода двойного ввода в специализированную базу данных, разработанную на основе базы управления данными Microsoft Access для Windows. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows XP.
Результаты исследования
В настоящее время диагностика ИЭ базируется на общепризнанных Duke-критериях, в которых выделяют большие и малые критерии.
В структуре больших критериев ИЭ в общем выделение этиологически значимых возбудителей при бактериологическом исследовании крови отмечалось в 35,5%, эхокардиографические признаки поражения эндокарда в 99,5%. В проспективном исследовании аналогичные показатели составили — 31,5% и 100,0%, в ретроспективном исследовании — 38,1% и 99,2% соответственно.
В структуре малых критериев ИЭ в общем иммунные проявления отмечались в 11,1%, лихорадка в 93,8%, микробиологические признаки, не соответствующие основному критерию, — в 2,2%, предрасполагающие факторы поражения сердца и инъекционная наркомания — в 77,3%, сосудистые проявления — в 38,2%. В проспективном исследовании аналогичные показатели составили — 9,6%, 96,4%, 4,2%, 77,1%, 33,1%, в ретроспективном исследовании — 12,1%, 92,1%, 0,8%, 77,5%, 41,7% соответственно.
Факторы риска в значительной степени определяют структуру возбудителей ИЭ и имеют важное значение в диагностике.
В общей структуре исследования среди факторов риска ИЭ в большинстве случаев отмечались: инъекционная наркомания — 39,2%, приобретенный порок сердца — 33,2%, ранее перенесенный ИЭ — 18,3%.
Факторы риска ИЭ в общей структуре исследования
В проспективной части исследования среди факторов риска наиболее часто отмечались приобретенный порок сердца — 36,1%, инъекционная наркомания — 30,4%, ранее перенесенная операция на сердце — 19,4%, ранее перенесенный ИЭ — 18,8%.
В ретроспективном исследовании среди факторов риска наиболее часто отмечались инъекционная наркомания — 42,7%, приобретенный порок сердца — 31,3%, ранее перенесенный ИЭ — 18,0%.
Бактериологическое исследование крови проводилось многократно в 52,7% случаев, однократно в 47,3%. Наиболее существенным аспектом данного исследования является необходимость его проведения до назначения АМТ. Согласно полученным данным, своевременность проведения бактериологического исследования крови отмечена в 20,9%, в проспективном исследовании только в 19,3%, в ретроспективном — в 22,1%.
Среди визуализирующих методов диагностики наибольшее значение имеет эхокардиография, позволяющая в большинстве случаев выявить патологические изменения на клапанном аппарате сердце.
При проведении эхокардиографии в общей структуре исследования в 84,2% использовалась только трансторакальная эхокардиография, только трансэзофагеальная эхокардиография в 3,7%, сочетание трансторакальной и трансэзофагеальной эхокардиографии в 12,1%. В проспективном исследовании аналогичные показатели составили — 75,3%, 4,8%, 19,9%, в ретроспективном исследовании — 90,4%, 2,9% и 6,7%.
Наиболее частой локализацией поражения в общей структуре исследования был митральный клапан — 43,6%, аортальный клапан поражался в 37,9%, трехстворчатый клапан в 34,7%, клапан легочной артерии в 0,5% случаев. В проспективной части исследования наиболее часто поражался митральный клапан — 44,6%, аортальный клапан поражался в 39,8%, трехстворчатый клапан в 34,3%, клапан легочной артерии в 0,6%. В ретроспективной части исследования наиболее часто поражался митральный клапан — 42,9%, аортальный клапан поражался в 36,7%, трехстворчатый в 35%, клапан легочной артерии в 0,4% случаев.
Этиотропная направленность АМТ пациентов с ИЭ подробно освещена в современных зарубежных рекомендациях и играет ключевую роль при выборе наиболее корректного лечения. С учетом этого обстоятельства была проведена микробиологическая идентификация включенных в исследование случаев.
В общей структуре исследования из 406 случаев в 144 (35,5%) был выделен этиологически значимый возбудитель. Преобладали грамположительные микроорганизмы — 130 (90,3%), а среди них — Staphylococcus aureus (46,5% от всех выделенных возбудителей).
Выделенные микроорганизмы
В течение последних десятилетий отмечается глобальный рост антибиотикорезистентности среди возбудителей большинства инфекций, во многом предопределяющий эффективность АМТ.
В общей структуре проведенного исследования из 67 идентифицированных штаммов Staphylococcus aureus 19 (28,4%) являлись метициллинорезистентными. Из 23 штаммов коагулазанегативного стафилококка 8 (34,8%) являлись метициллинорезистентными. Среди выделенных 23 штаммов Enterococcus spp. преобладали 13 (56,5%), резистентные к гентамицину.
Обсуждение результатов исследования
Значимость проблемы ИЭ подтверждается отсутствием тенденции к снижению заболеваемости и смертности при данной патологии.
Улучшение ведения пациентов с ИЭ невозможно без знания особенностей диагностики и терапии, четких представлений об этиологической структуре, учета глобальных и локальных данных об антимикробной резистентности наиболее часто встречающихся возбудителей. В этой связи чрезвычайно важной представляется совместная эффективная работа клинических микробиологических лабораторий с целью получения достоверных данных о возбудителях и их чувствительности к антимикробным препаратам и врачей, занимающихся лечением пациентов с ИЭ. Одним из способов получения подобной информации является участие в многоцентровых исследованиях, проводимых по единому протоколу.
Современная диагностика ИЭ основывается на предложенных в 1994 г. и впоследствии дополненных Duke-критериях, согласно которым ключевая роль в диагностике ИЭ отводится бактериологическому исследованию крови и визуализирующим методам диагностики.
Наиболее часто используемым из визуализирующих методов диагностики ИЭ является эхокардиография, проведение которой позволяет определить локализацию поражения, размеры микробных вегетаций, степень и динамику компенсации поврежденного клапана, что в свою очередь определяет дальнейшую тактику ведения пациентов с ИЭ. Согласно проведенному исследованию, в 84,2% использовалась исключительно трансторакальная эхокардиография, информативность которой по сравнению с трансэзофагеальной существенно ниже. Это обуславливает необходимость оптимизации диагностического процесса пациентов с ИЭ.
В последние годы увеличилось количество публикаций, свидетельствующих о потенциальной роли в диагностике инфекционного поражения эндокарда компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. При этом следует отметить, что на сегодняшний день данные методы исследования не вошли в рутинную практику и их применение при ИЭ в основном ограничено диагностикой тромбоэмболических осложнений, а также поиском истинного диагноза при лихорадке неясного генеза.
В ходе проведения настоящего исследования наиболее частой локализацией инфекционного поражения был митральный клапан (43,6%). Это согласуется с данными большинства современных исследований. Следует также отметить достаточно высокие цифры поражения трехстворчатого клапана (34,7%), что можно объяснить высокой частотой инъекционной наркомании и других факторов риска (катетеризация центральных вен, инвазивные манипуляции на крупных сосудах и сердце), способствующих повреждению данного клапана.
Характеризуя результаты бактериологического исследования крови в данном исследовании, следует отметить достаточно низкий уровень выделения этиологически значимых возбудителей. В настоящем исследовании этиология установлена в 35,5%. Ключевое значение в данной ситуации имеет тот факт, что в подавляющем большинстве случаев, согласно проведенному исследованию — в 79,1%, взятие образцов крови происходило после назначения АМТ.
В структуре факторов риска проведенного исследования преобладали инъекционная наркомания и приобретенный порок сердца, 39,2% и 33,2% соответственно. Это подтверждается современными зарубежными данными, согласно которым имеет место тенденция к увеличению числа случаев ИЭ, развивающихся на фоне инъекционной наркомании и применения диагностических инвазивных манипуляций на сердце и крупных сосудах, а также случаев вторичного ИЭ.
В качестве возбудителей ИЭ может выступать довольно значительное количество микроорганизмов, большинство из которых являются грамположительными бактериями. Это находит четкое подтверждение в современных исследованиях ИЭ.
Вместе с тем за последние десятилетия в этиологической структуре ИЭ произошли существенные изменения. Основным из таких изменений является то, что ведущим возбудителем стал Staphylococcus aureus, вместо Streptococcus viridans. Данная тенденция наблюдается в большинстве стран, в том числе и в Российской Федерации. Согласно данным проведенного исследования, частота выделения Staphylococcus aureus и Streptococcus viridans составила 46,5% и 11,8% соответственно. Это в свою очередь объясняется изменениями в соотношении факторов риска данной патологии. Среди них первостепенное значение в настоящее время играют инъекционная наркомания, инвазивные диагностические и лечебные манипуляции на сердце и крупных сосудах, в то время как стоматологические манипуляции и плохая гигиена полости рта играют второстепенное значение.
Следует также отметить, что изменения в этиологической структуре ИЭ и ведущее значение Staphylococcus aureus среди возбудителей в значительной степени объясняют и высокие цифры летальности при ИЭ. Ввиду того что Staphylococcus aureus продуцирует токсины, вызывающие изменения в свертывающей системе крови, в настоящее время имеет место значительное количество тромбоэмболических осложнений у пациентов с ИЭ.
Обращает на себя внимание увеличение доли штаммов MRSA как в общей структуре инфекционной патологии, так и при ИЭ. Согласно настоящему исследованию, среди всех случаев выделения Staphylococcus aureus в 28,4% были выделены штаммы MRSA. При этом доля MRSA в проспективном исследовании составила 40%, в ретроспективном — 18,9%. К сожалению, ограниченность выборки не позволила получить статистически достоверные различия. Вместе с тем тенденция нарастания метициллинорезистентности Staphylococcus aureus вызывает серьезные опасения в связи с тем, что при бактериемии, вызванной MRSA, имеет место снижение активности одного из ключевых препаратов при терапии ИЭ — ванкомицина.
В подтверждение важности данной проблемы служит тот факт, что, согласно многочисленным литературным данным, в частности метаанализу, включившему 31 научное исследование с общим количеством случаев бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, 3963, смертность при бактериемии, вызванной MRSA, существенно выше, по сравнению с бактериемией, вызванной MSSA (p = 0,007).
Наряду с увеличением роли Staphylococcus aureus при ИЭ, имеет место тенденция и к увеличению выделения Enterococcus spp. Вероятной причиной этого служит высокая частота патологии органов брюшной полости и малого таза и, как следствие, то, что на сегодняшний день Enterococcus spp. является одним из основных возбудителей амбулаторных и нозокомиальных случаев бактериемии. В проведенном исследовании доля выделенных штаммов Enterococcus spp. составила 16,0%. Наметившийся рост количества случаев ИЭ, вызванного энтерококками, вызывает озабоченность, обусловленную тем, что данные микроорганизмы обладают дефектной системой аутолиза, способствующей потенциальному развитию рецидивов.
Увеличение количества потенциальных факторов риска привело к тому, что в течение последних десятилетий в этиологической структуре ИЭ представлены грамотрицательные микроорганизмы, частота выделения которых в большинстве случаев составляет 6–10%. Это подтверждается результатами и настоящего исследования, согласно которому доля грамотрицательных бактерий в этиологической структуре ИЭ составила 9,7%. Существенное внимание уделяется группе медленно растущих, требующих особых условий культивирования грамотрицательных палочек, объединяемых аббревиатурой НАСЕК и являющихся представителями микробиоты ротовой полости. Несмотря на то, что, согласно подавляющему количеству исследований, грамотрицательные бактерии в настоящее время не являются ведущими возбудителями ИЭ, необходимо учитывать вероятность данных микроорганизмов в этиологии ИЭ при соответствующих факторов риска ввиду того, что в данных случаях (за исключением бактерий группы HACEK) режимы терапии ИЭ будет носить принципиально иной характер [2, 11].
В заключение следует отметить, что для обеспечения высокоэффективных мер контроля ИЭ прежде всего необходимо знать особенности структуры факторов риска и возбудителей данной нозологии и осуществлять регулярный мониторинг за динамикой их резистентности к антимикробным препаратам. Знание этих показателей позволит не только более эффективно бороться с ИЭ, но и оптимизировать АМТ, что, в свою очередь, позволит повысить эффективность лечения больных и снизить экономические потери медицинских учреждений. Вместе с тем до сих пор в Российской Федерации недостаточно данных, характеризующих проблемы диагностики и терапии ИЭ. Ориентироваться только на данные зарубежных исследований нельзя, в связи с потенциальными различиями в структуре факторов риска и политике применения антимикробных препаратов в Российской Федерации и за рубежом.
Выводы
Учитывая низкий уровень определения этиологически значимых возбудителей при ИЭ в Российской Федерации, расшифровка факторов риска (определение потенциальных возбудителей) данной нозологии имеет важное значение.
В структуре факторов риска ИЭ в Российской Федерации преобладают инъекционная наркомания и приобретенный порок сердца.
Наиболее частым возбудителем ИЭ в Российской Федерации является Staphylococcus aureus.
Для подбора оптимальных режимов эмпирической и этиотропной терапии крайне важно продолжить дальнейшее изучение структуры факторов риска и этиологии ИЭ.
Обсуждение